Badanie kliniczne fazy 2 Retatrutide, potrójnego agonisty receptora hormonalnego, stosowanego w leczeniu otyłości

Tło i projekt badania

Retatrutide (LY3437943) to nowy lek jednopeptydowy, który aktywujetrzy receptory jednocześnie: GIP, GLP-1 i glukagon. Aby ocenić jego skuteczność i bezpieczeństwo u osób z otyłością, ale bez cukrzycy, przeprowadzono randomizowane badanie fazy 2, z podwójnie ślepą próbą i placebo (NCT04881760). Łącznie338 uczestnikówPacjenci z BMI ≥30 lub ≥27 z co najmniej jedną chorobą współistniejącą związaną z wagą zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo lub retatrutyd (1 mg, 4 mg z dwoma schematami miareczkowania, 8 mg z dwoma schematami miareczkowania lub 12 mg) podawane raz w tygodniu w postaci wstrzyknięcia podskórnego przez 48 tygodni.główny punkt końcowybyła procentową zmianą masy ciała po 24 tygodniach, przy czym drugorzędnymi punktami końcowymi były zmiana masy ciała po 48 tygodniach i progi kategorycznej utraty masy ciała (≥5%, ≥10%, ≥15%).

Kluczowe wyniki

• 24 tygodnie: Średnia najmniejszych kwadratów zmiany procentowej masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła

  • Placebo: −1,6%

  • 1 mg: −7,2%

  • 4 mg (łącznie): −12,9%

  • 8 mg (łącznie): −17,3%

  • 12 mg: −17,5%

• 48 tygodni:Procentowa zmiana masy ciała wynosiła

  • Placebo: −2,1%

  • 1 mg: −8,7%

  • 4 mg (łącznie): −17,1%

  • 8 mg (łącznie): −22,8%

  • 12 mg: −24,2%

Po 48 tygodniach odsetek uczestników, którzy osiągnęli klinicznie istotne progi utraty wagi, był uderzający:

• ≥5% utraty masy ciała: 27% w grupie placebo w porównaniu do 92–100% w grupie aktywnej

• ≥10%: 9% w grupie placebo w porównaniu z 73–93% w grupach aktywnych

• ≥15%: 2% w grupie placebo w porównaniu do 55–83% w grupach aktywnych

W grupie 12 mg do26% uczestników straciło ≥30% swojej wyjściowej masy ciała, wielkość utraty wagi porównywalna z operacją bariatryczną.

Bezpieczeństwo
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były dolegliwości żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, biegunka), na ogół o nasileniu łagodnym do umiarkowanego i zależne od dawki. Niższe dawki początkowe (miareczkowanie 2 mg) zmniejszały te zdarzenia. Zaobserwowano zależny od dawki wzrost częstości akcji serca, osiągający szczyt w 24. tygodniu, a następnie malejący. Odsetek osób, które przerwały leczenie, wahał się od 6 do 16% w grupach otrzymujących lek aktywny i był nieco wyższy niż w grupie placebo.

Wnioski
U osób dorosłych z otyłością bez cukrzycy cotygodniowe podawanie retatrutydy podskórnie przez 48 tygodni spowodowałoznaczne, zależne od dawki zmniejszenie masy ciała(do ~24% średniej utraty masy ciała przy najwyższej dawce), wraz z poprawą markerów kardiometabolicznych. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego były częste, ale możliwe do opanowania dzięki miareczkowaniu. Wyniki badań fazy 2 sugerują, że retatrutyd może stanowić nowy punkt odniesienia w terapii otyłości, w oczekiwaniu na potwierdzenie w większych, długoterminowych badaniach fazy 3.